Trò chơi rất giống với Mega Man X5. Người chơi có thể chọn X với khả năng trang bị cho anh ta những bộ giáp khác nhau cung cấp những khả năng độc nhất (hầu hết đều phải được tải xuống, như mọi khi, thông qua các viên thuốc ẩn của Dr. Light) Zero có thể được mở khóa sau khi tìm và đánh bại Zero Nightmare, Vũ khí và kỹ thuật của mình cho đến nếp gấp, bao gồm phong cách chiến đấu Z-Saber tinh tế. Cả hai nhân vật đều có thể được trang bị các đồ nâng cấp khác nhau kiếm được sau khi giải cứu một số Reploids nhất định.

Mega Man X6 đã tăng cường nhấn mạnh vào việc giải cứu Reploids qua các tựa sách trước đó trong loạt bài này. Trong khi các trò chơi trước thưởng cho người chơi có sức khoẻ hoặc cuộc sống thêm, Mega Man X6 sẽ thưởng cho người chơi với phần bổ sung hoặc các giải thưởng thường trực khác. Rescuing Reploids đã được thực hiện khó khăn hơn trong trò chơi này với sự bổ sung của Nightmare, mà làm cho bất kỳ Reploid nó lây nhiễm ác, do đó làm cho Reploid không thể lưu. Hệ thống bộ phận cũng bị thay đổi. Thay vì gắn một phần nhất định vào một giáp nào đó, các bộ phận được gắn liền với nhân vật. Số lượng bộ phận có thể được trang bị ngay lập tức phụ thuộc vào thứ hạng của người chơi.